刘志刚医生的科普号

1. 靶区勾画高级别间变性胶质瘤/胶质母细胞瘤（III / IV级）强调了结合术前和术后MRI的T1增强对比和T2/FLAIR序列来确定GTV:将之前的“有或无”改成“和”。III级肿瘤CTV压缩：为了将亚诊断的肿瘤浸润包括在内，对III级肿瘤CTV建议扩大1-2cm。预后好的人群质子放疗推荐：对远期预后良好的患者（III级IDH突变型肿瘤[Buckner 2016]和III级1p19q共缺失的肿瘤[Shih 2015]）应考虑进行质子放射治疗，以更好地保护未受累的大脑并保持其认知功能。这部分是新增内容。基于文献：Buckner JC, Shaw EG, Pugh SL, et al. Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 2016;374:1344-1355.Shih HA, Sherman JC, Nachtigall LB, et al. Proton therapy for low-grade gliomas: results from a prospective trial. Cancer 2015;121:1712-1719.2. 精准医学带来系统治疗的变革l 对于毛细胞型星形细胞瘤，PXA，节细胞胶质瘤出现BRAF V600E突变的推荐以下治疗 BRAF / MEK抑制剂：2 达拉非尼/曲美替尼2 威罗非尼/考比替尼基于文献：Brown NF, Carter T, Kitchen N, Mulholland P. Dabrafenib and trametinib in BRAFV600E mutated glioma. CNS Oncol 2017;6:291-296.Marks AM, Bindra RS, DiLuna ML, et al. Response to the BRAF/MEK inhibitors dabrafenib/trametinib in an adolescent with a BRAF V600E mutated anaplastic ganglioglioma intolerant to vemurafenib. Pediatr Blood Cancer 2018;65:e26969.Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, et al. Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 2015;373:726-736.Kaley T, Touat M, Subbiah V, et al. BRAF inhibition in BRAF(V600)-mutant gliomas: results from the VE-BASKET Study. J Clin Oncol 2018:JCO2018789990.3.胶质母细胞瘤的辅助治疗TTF进入可优先推荐治疗模式：放疗同时使用和辅助TMZ±TTF基于文献：Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomidevs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA 2017;318:2306-2316.放疗同步和辅助应用洛莫司汀、TMZ，在某些特定情况下可以使用（适用于MGMT启动子甲基化的患者，其KPS≥60分，且年龄≤70岁）（2B类），相应的脚注：可观察到中至重度的骨髓抑制，但该方案的毒性情况尚未完全明确。 基于文献：Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F, et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2019;393:678-688.4.胶质母细胞瘤的复发治疗瑞格非尼进入复发治疗推荐基于文献：Lombardi G, DeSalvo GL, Brandes AA, et al. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019;20(1):110-119.

杰诺单抗注射液（重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液）I期研究一、入选适应症组织学或细胞学确诊的不能手术治疗的且经系统性治疗失败或不能耐受的和/或目前尚无有效标准治疗的晚期（Ⅲb期、Ⅲc期，不适合接受多学科治疗）、转移性（IV 期）或复发性实体瘤（包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、胆管癌、头颈癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肾细胞癌、膀胱癌）二、研究流程：符合条件入组后，每2周给药，剂量为3mg/kg，直至发生确定的疾病进展、出现不可耐受的毒性、开始其他抗肿瘤治疗、受试者撤回知情同意、失访或死亡、研究者或受试者决定终止治疗、或研究结束。三、研究费用及相关的补偿1、本次研究的所涉及的研究药物GB226，以及与本研究相关的化验检查以及配置药物时产生的费用（“研究设计和步骤”中提到的所有检查项目）均将由申办方免费提供。2、每次按试验周期的访视可获得每次100元的交通补助（继续治疗阶段期间不再提供交通补助）。3、根据实际采ADA血的次数将获得每个采血点100元的采血补助。4、申办方为本临床研究购买了保险，从进入本项研究开始至试验结束期间，如发生不良反应，该不良反应经由研究者判断，确因研究药物或研究方案相关过程所需的诊断检查并对患者造成伤害的，可以在所在的研究医院获得积极治疗，申办方将承担全部的医疗费用并根据相关法律法规提供相应经济补偿。四、前期研究结果：剂量递增阶段35例受试者进行了疗效评价，观察到9例PR，15例SD。若您符合上述条件并且有意愿参加，请直接联系刘志刚主任。

人才报/民生网实习记者陈雪冰http://m.sohu.com/a/237829522_157236在湖南省肿瘤医院胸部放疗一科23病区的一间谈话室，刘志刚平和从容地坐在记者对面，他穿着白大褂，黑色的西裤中规中矩地配着一双黑色皮鞋。戴着一副边框眼镜的他，脸上还留着些许大学生般的书生气，让人完全看不出他是一名身经百战的“老”医生。正在交谈时，突然传来“咚咚咚”的敲门声，一名护士推门进来说：“刘医生，15号床的病人突然胸闷。”刘志刚飞快起身，匆匆说了句“不好意思，你们等一下”。就冲出房间……走廊上只听见皮鞋和地板碰撞出急促的脚步声。80后医生刘志刚头顶上有许多光环，“湖南省肿瘤医院最年轻的研究生导师”“最年轻的国家自然基金面上项目获得者”“美国M.D.安德森癌症中心访问科学家”“湖湘青年英才”……这些都是他在人生路上努力奋斗而来。艰辛的求学路上，他从一名大学本科生，到一流大学的研究生、博士，最后成为美国一流医学院的博士后、访问科学家。刘志刚的眼里，最自豪的就是作为一名医生，可以通过自己的努力为患者“抢时间”，让患者重新过上高质量的生活，享受生活的乐趣。刚开始并没有感受到医生这份职业的重大责任刘志刚并不很健谈，说到为什么做医生的时候，他有些不好意思，笑了笑说：“其实，理由真的很简单，就是因为父母觉得医生工作很稳定，而且我当医生也方便照顾家人。”现在的刘志刚不仅可以悉心照料自己的家人，更能很好地服务于患者。对每个病人的情况，他都会通过精准的判断，给予患者最合适的治疗方案。在刘志刚眼里最遗憾的就是患者因为经济困难而放弃治疗，放弃本来还可以延长的生命，放弃正常生活的可能。所以，在碰到经济条件并不理想的患者时，刘志刚总是千方百计地想办法，向医院申请合适的、免费的临床试验项目，以期解决部分患者由于经济窘迫而放弃治疗的问题。刘志刚并不是从小就有着医生梦，而是求学路上的点点滴滴，让他逐渐认识到了医生这个职业的神圣性、特殊性。“第一次看到患者去世的时候，我才22岁，那时我还在心内科工作，突然急诊送来了一位心脏骤停的患者，患者已经没有呼吸，手脚也开始冰冷。在场的医生都在做心脏复苏、努力地抢救患者，但最后都是无事于补。家属因痛失亲人哭得撕心裂肺，顿时让我感受到了生命的脆弱还有作为一名医生的责任，我们守护的不仅仅是患者的生命，更是一个家庭的完整、幸福。”刘志刚表情凝重地说。患者就像孩子一样需要被照顾、关怀“有时是治愈，常常是帮助，总是去安慰。”这是刘志刚在交谈时不断提起的一句话，他认为这是作为医生来说，最需要被铭记于心的一句话。他说：“这是长眠在纽约东北部的撒拉纳克湖畔的特鲁多医生的墓志铭。”刘志刚在微博上有一篇热帖题为《与“朋友C君”一起阳光灿烂》，他用诙谐幽默的文风把肿瘤的发生发展机制科普给大众。刘志刚说，当时用这样诙谐的语气表述，不仅仅是为了提高文章的可读性，也是因为患者很多时候就向孩子一样需要被照顾、关怀。他希望通过这样幽默风趣的形式告诉大家：其实肿瘤并不可怕，它也是身体机能的一部分，应该积极正确地面对。“刘医生非常博学、敬业，对病人特别有耐心。比如说有位患有食道癌的病人，脾气很暴躁，总认为我们没有及时缓解他的疼痛，但其实药物的疗效需要一定时间的，并不是对他没有仔细照料。他有时还会责骂我们，但每次刘医生来看这位患者时，仍会十分有耐心地对他的质疑细心解答。”在前台值班的张护士告诉记者。最希望看到的是患者能够回归生活、享受生活刘志刚印象最深的是一位他治疗了三年多的晚期肺癌患者，第三次出现肿瘤新发转移，从医院接受治疗回家。两个月后的一天凌晨三四点，这位患者给他发了一条消息，感谢刘志刚这几年来对他的照顾、延长了他的生命。“但在第二天早晨，他就去世了。我当时心情特别无奈，觉得生命很脆弱，医学还有很多的未知，我希望能够通过一些研究来发现更多有效的治疗方法，去延长患者的生命、治愈他们的病痛。”刘志刚遗憾但却坚定地说道。在这些年的从医生涯当中，最让刘志刚感动与骄傲的并不是患者治愈后对自己的感谢之情，而是患者家属对患者的不离不弃、悉心照料，这种家庭的温情让刘志刚十分动容。所以，在他看来，治愈患者的病痛，维持一个家庭的温暖，让患者能够继续正常的生活、享受生活的乐趣，是他作为一名医生最大的责任。从刘志刚的口中得知，肿瘤医学的专业知识更新换代的速度很快，大概三年左右，许多知识就会被翻新，医生所面临的压力很大，要学习和研究的知识非常多。但刘志刚十分乐意去学习并积极从事临床试验方面的研究，在他看来只有不断地进步才能完成自己的人生目标。临床研究不是把患者当成“小白鼠”据刘志刚介绍，最近他们有一项即将开展的针对局部晚期肺癌的临床研究，患者如果接受该试验不仅可以接受免费的药物，而且有国外的相关研究已经证明，该方案可以延长患者三倍的疾病控制时间。但想要进行试验还是需要获得患者与其家属的同意，目前刘志刚正在积极筹划这项临床试验的前期工作。在别人眼中博学多思的刘志刚也会有犯难的时候，那就是关于临床试验。许多人都认为，临床试验就是把患者当成小白鼠一样做实验。“这是大多数人对临床试验存在的一种误解，许多患者一听到是试验，就连声拒绝。其实，在国外一流医院可能百分之九十以上的患者都会接受临床试验，因为试验是针对患者的临床特点，给其提供最适合的一套治疗方案，而且所有的临床研究都是要确保患者能从中受益并通过伦理委员会的批准以后方可实施。”刘志刚说。在刘志刚看来医学科学的进步，离不开临床试验。现下，对于肺癌、鼻咽癌、乳腺癌等肿瘤已经有了比较成熟的治疗方案，这些肿瘤早期几乎都是可以治愈的，而这些治疗方案都是在试验中不断完善改进的。对于刘志刚而言，人生就应该不断地去攀登和尝试，未来他希望在能在“前线”奋斗的同时，更多地开展临床试验研究，掌握更多肿瘤方面最新的医学知识，奋战在生命“前线”，为患者争取到更多的时间!人物名片刘志刚，男，34岁，湖南省肿瘤医院暨中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院放射治疗科副主任医师，副研究员，中南大学、南华大学硕士研究生导师，中山大学-美国贝勒医学院联合培养博士，美国M.D.安德森癌症中心访问科学家，2016年入选“湖湘青年英才”，担任中华医学会肿瘤学分会全国青年委员，中国临床肿瘤协会全国青年委员(CSCO Young)等职务。

成人拳头大小的淋巴结，到底因何而起？医生说，这病好发于50-60岁男性。中山大学附属第五医院肿瘤中心刘志刚副主任说：“该患者第一次就诊的情形，我印象深刻，他的颈部淋巴结约1084cm，有成人拳头大小，活动十分困难。”2019-8头颈部核磁共振1年前，王某左颈部长了个巨大淋巴结，被确诊为喉癌，曾在外地就诊，但病情严重，治疗效果不佳。2020-6头颈部核磁共振一年后肿瘤几乎消失，他做了哪些治疗？经过根治性放射治疗和同步化疗、靶向治疗近一年后，目前，该患者的肿瘤几乎完全消失，左颈部肿大淋巴结基本消退，生活质量明显改善。该患者还特地带来了蛋糕与医护人员一起庆祝他的60岁生日。据悉，喉癌是比较常见的恶性肿瘤，病因尚不十分清楚，但绝大多数患者有长期抽烟史，好发于50-60岁男性。刘志刚主任提醒市民，不要过度饮酒；平时保持良好的口腔卫生习惯；少吸烟或戒烟；如患慢性炎症要及早治疗。出现以下症状，要及时到正规医院专科就诊1.顽固性声音嘶哑：不明原因的声音嘶哑是早期最典型的症状，一般持续两周以上且对症治疗无效。如肿瘤向下侵犯，可出现声音嘶哑，肿瘤增大阻塞喉腔可引起呼吸困难；2.咽喉感觉异常：异物感、紧迫感、吞咽不适是声门上型喉癌的早期症状；3.痰中带血：由肿瘤刺激引发的刺激性干咳，往往痰中带血并呼吸困难；4.反射性疼痛：喉癌合并溃疡、炎症、喉软骨骨膜炎或发生溃烂后，可有咽喉疼痛或干咳，或引起神经的反射性疼痛，表现为同侧头痛、耳痛；5.淋巴结肿大：声门上区淋巴组织丰富，可较早出现颈淋巴结肿大。声门上型喉癌生长极快，易发生早期颈淋巴结转移，一旦出现症状，大多已经是晚期。

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鼻咽癌又称“广东癌”，在广东地区尤为高发，处于早诊率较低，死亡率较高。已登记的肿瘤数据中显示，珠海鼻咽癌发病率为20.19/10万，每年约600例，其中，男性恶性肿瘤发病居第3位；同时鼻咽癌好发年龄在40岁到50岁的壮年时期，容易对社会及家庭造成打击，造成巨大的经济损失和一定的社会问题。虽然I期鼻咽癌治疗后的5年生存率高达90%以上，而70%鼻咽癌发现时已是中晚期。早期发现、早期诊断和早期治疗对提高鼻咽癌的生存率，甚至治愈鼻咽癌有重要意义。为何有些鼻咽癌患者脖子上会鼓个包？鼻咽癌是发生于鼻咽腔的恶性肿瘤，早期症状隐匿，如果有以下症状时需要警惕，应及时到头颈部肿瘤科或耳鼻咽喉&头颈外科筛查。“鼻咽癌患者的临床表现主要包括无痛性颈部肿块、涕血、耳鸣及听力下降、头痛、鼻塞等。”肿瘤中心副主任、头颈部肿瘤科副主任刘志刚表示，对于部分晚期鼻咽癌患者，因肿瘤侵犯颅内神经，可表现为面麻、眼睑下垂、眼球运动障碍、视物模糊、或视物有重影等。鼻咽癌能治愈么？得了鼻咽癌不可怕，早诊早治是关键。鼻咽癌患者经过以放射治疗为基础的综合治疗，早期鼻咽癌患者的5年生存率可以达到90%，而没有转移的的局部晚期鼻咽癌患者也能达到70%以上。中大五院肿瘤中心是珠海市肿瘤防治中心、省级重点学科，下设珠江口西岸的一流的大型放射治疗中心，具备国内一流水准的放射治疗技术，在国际主流英文杂志上发表了大量鼻咽癌放射治疗临床及转化研究。头颈部肿瘤科每年收治珠海市鼻咽癌患者约400例，拥有大量治愈鼻咽癌患者的经验。您了解放射治疗吗？很多人认为，放射治疗科就是吃放射线、很危险、毒副作用很大。事实上，作为肿瘤的三大治疗手段之一（手术、放射线、药物），约70%的恶性肿瘤患者需要放射治疗，部分肿瘤患者可以用放疗根治。随着计算机和物理技术的发展，放射治疗技术得到飞速发展，医院肿瘤中心配备世界上最先进的放射治疗直线加速器Synergy、Infinity，在实现容积旋转调强（VMAT）的同时，还能开展四维放疗、立体定向放射治疗（SBRT）等最新的放射治疗技术。放射治疗是鼻咽癌、喉癌、肺癌、食道癌、宫颈癌等瘤肿最主要的治疗方式之一。早期的鼻咽癌，经过放射治疗可达到90%的临床治愈。如何预防鼻咽癌？对生活在鼻咽癌高发区或有鼻咽癌家族史的人来说，更应提高主动筛查意识。家中有鼻咽癌遗传病史、反复回缩涕中带血、鼻塞、耳闷堵感、听力下降、复视、头痛等症状和鼻咽癌治疗后的患者，应定期到当地医院接受检查，至少一年进行一次筛查。刘志刚副主任提醒市民，即使筛查出鼻咽癌，早发现、早治疗依然是提高治愈率的关键。头颈部肿瘤科和耳鼻咽喉&头颈外科可以通过电子鼻咽镜、鼻内镜或纤维喉镜筛查，这些检查安全、快速，可以发现极微小、尚无任何症状的早期鼻咽癌。配合EB病毒的检查，也可以迅速提高对早期鼻咽癌进行筛查和诊断水平。在日常生活中保持均衡饮食，多吃新鲜食品，运动，防止疾病发生。鼻咽癌的主要临床表现无痛性颈部肿块脖子上突然出现的“包块”，这种“包块”其实是肿大的淋巴结。它是鼻咽癌最常见的初发症状，约60%患者是以淋巴结肿大为首发症状来诊。鼻咽癌患者的颈部淋巴结肿大，常被误诊为炎症，但消炎治疗后往往不能全消，甚至反而持续增大。对于无意间发现颈部质地较硬、活动度差、又没有压痛的颈部肿块需要引起高度警惕。涕血常发生在早晨起床后用力回吸鼻腔或鼻咽分泌物时，表现为鼻涕中带有血丝，或从口中回吸出带血的鼻涕。据统计，涕血占鼻咽癌患者初发症状的50%以上。耳鸣及听力下降耳鸣和听力下降常被误诊为中耳炎或是其他疾病，以致耽误治疗。该症状多由肿瘤浸润、压迫咽鼓管，使鼓室形成复发造成，患者多同时伴有耳堵塞感。据统计，有28%的鼻咽癌患者以此为初发症状。头痛23%的患者以此为初发症状，临床上常表现为偏于一侧的头痛，以颞、顶和枕部位多，多由肿瘤侵犯颅底骨质或颈部肿块压迫颈内静脉致回流障碍引起的反射性头痛。鼻塞初发症状中鼻塞占30%，多由原发癌侵犯至后鼻孔发生机械性堵塞所致。单侧鼻塞症状逐渐加重需要警惕鼻咽癌的可能，由单侧鼻塞发展到双侧鼻塞更需重视。

口腔癌是发生在口腔的恶性肿瘤之总称，大部分属于鳞状上皮细胞癌，包括牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌、唇癌和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤黏膜的癌症等。为什么抽烟喝酒易患口腔癌？口腔溃疡、牙龈出血等症状是口腔癌的前兆吗 记者：口腔癌产生的病因有哪些？刘志刚：众所周知，肿瘤的发生是一个多因素作用的结果，而且是多基因多阶段的综合作用，但并不是有了某些致癌因素，就一定会发生癌症。对于口腔癌来讲，它有物理因素，也有化学因素、生物因素。长期的物理刺激是口腔癌发生的一个重要因素。如已经萌出的智齿，或是安装制作不良好的假牙，在咀嚼、说话的过程中可能会咬破脸颊或是舌头，导致一个长期的刺激。其次，辐射可能与口腔癌的发生也有一定联系。如长期日晒的人可能因为接受紫外线的照射过多而患唇癌，头颈部放疗的患者因为放射线的暴露而治疗，远期可能罹患口腔癌。由于口腔是消化道及呼吸道的第一站，因此所有的消化道及呼吸道刺激因素均首先作用在口腔。化学因素也是导致口腔癌的重要原因，比如吸烟、饮酒。除以上两点因素外，还有其他一些因素也可能增加患口腔癌的可能，如一些病毒的感染、维生素的缺乏等。 记者：口腔癌的前期症状有哪些？刘志刚：口腔癌的前期症状主要有：出现肿块、结节；出现口腔粘膜白斑；有口腔粘膜红斑、溃疡等症状而且较长时期不能痊愈；口腔中无明显原因地反复出血；口腔中发生无明显原因地麻木、灼热或干燥感；说话或吞咽困难或不正常。这其中，我们应该尤其注意口腔溃疡与牙龈出血。如果溃疡在一个星期内能够自我修复，一般都是普通溃疡；如果长久不愈，而且慢慢扩大，患者就要尽早到医院去进行诊断。如果是反复性的牙龈出血的话，也需要到医院去进行诊断。其中，以下四种症状要警惕口腔癌：一是溃疡不愈。口腔溃疡的病程一般不超过两周，如果烧灼感、疼痛等症状超过两周仍不见好，需警惕口腔癌的可能。口腔癌常表现为溃疡的形式，四周边缘隆起，中央凹凸不平，并有坏死组织覆盖，疼痛明显。二是疼痛明显。早期一般无痛或仅有局部异常摩擦感，溃破后疼痛明显，随着肿瘤进一步侵犯神经，可引发耳部和咽喉痛。三是淋巴结肿大。口腔癌多向附近的颈部淋巴结转移，有时原发病灶很小，甚至症状还不明显，但颈部淋巴结却发现了转移的癌细胞。因此，颈部淋巴结如突然肿大，需检查口腔。四是功能障碍。肿瘤可能侵犯张闭口肌肉和下颌关节，导致张闭口运动受限。需要强调的是以上症状虽是口腔癌常见症状，但并不能完全以此判断是否患有癌症。因为，部分口腔炎症也会出现上述症状，最好到医院及时就诊，及早明确诊断，对症治疗。记者：哪些人群最容易得口腔癌？口腔癌与季节、生活环境有联系吗？如何预防呢？刘志刚：从我的个人经验来说，经常吃过硬、过烫或者有刺激性的食物，可能是引起口腔癌的不良生活习惯。但是，现在也没有明确的证据证明哪一类人一定会得口腔癌。口腔癌与季节、生活环境无明显联系。预防口腔癌，要做到三级预防：第一是积极参加口腔癌的防治宣传，了解相关知识，认识口腔癌的危害性；减少口腔局部的刺激，比如不要吃辛辣刺激性或者是过烫的食物；加强口腔卫生，定期进行口腔清洁。第二是要积极处理和治疗癌前疾病，如早期的诊断、定期复查，以及对高危的病变到医院做组织学检测以明确诊断，均十分重要。第三是假如发生了肿瘤，就要尽早接受规范化治疗并及时进行复查。记者：目前口腔癌的治疗方式有哪些？治愈可能性大吗？费用大约多少？刘志刚：口腔癌常用治疗方式有：手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等。早期的口腔癌如未见颈部淋巴结转移，则单独使用手术或放射治疗均有较好的疗效。中晚期的口腔癌，较适合使用以手术、放疗、化疗等治疗为基础的综合治疗。出现转移的患者，一般使用以全身治疗为主的综合治疗。对于早期的口腔癌，如果患者能够尽早到医院的口腔科就诊，是完全有可能治愈的。无淋巴结转移的患者，5年生存率一般为50%～70%，但如果患者有淋巴结的转移，生存率可能就会降低。所以我们提倡早期的诊断和治疗。根据患者的病情不同，口腔癌手术住院的费用也不尽相同，一般为数万元不等，若分期较高，不少患者还要采用放疗、化疗巩固疗效。其一般治疗均属于医保范畴，但有部分靶向治疗可能暂时未列入医保。人才报/民生网记者 肖潇雨

放射治疗联合免疫治疗是目前研究的热点。中山大学附属第五医院放射治疗科刘志刚副教授在国际一流杂志Clinical Cancer Research（影响因子10.2分）发表综述，认为不仅放疗可以激活抗肿瘤免疫，免疫治疗也可通过活化T细胞，促进肿瘤血管正常化和改善组织乏氧，从而提高肿瘤的放疗敏感性。文章从另一个角度帮助我们理解放疗联合免疫治疗，值得一读。近来，免疫检查点抑制剂治疗晚期肿瘤获得了巨大的成功。那么，它们在局部晚期肿瘤的治疗中发挥何种作用？放疗与免疫治疗能否产生协同作用？多个研究表明，放疗与免疫治疗如免疫检查点抑制剂联用时，可激活局部或全身免疫反应（表1）。表1:放疗联合免疫治疗的研究放疗的免疫调节作用放疗具有免疫调节作用。首先，放疗可促进免疫系统识别肿瘤抗原。其机制为：通过致DNA损伤，肿瘤细胞释放新抗原；上调肿瘤细胞MHC分子表达，促进肿瘤抗原向细胞毒性T细胞的递呈；促进抗原呈递细胞吞噬受损的肿瘤细胞。其次，放疗还通过诱发干扰素刺激基因（STING）介导的DNA感受通路来激活固有免疫应答。再者，在交叉递呈的树突细胞和IFN-γ的作用下，放疗能增加微环境浸润性CD8 + T细胞，减少骨髓源性抑制细胞，将肿瘤微环境从免疫抑制转为免疫激活状态。最后，放疗导致DNA双链断裂，通过ATM/ ATR / Chk1激酶，上调肿瘤细胞PD-L1的表达。放疗增强免疫治疗的机制如图1所示。免疫检查点抑制剂的放射增敏作用异常的肿瘤血管功能缺失，导致肿瘤内乏氧，造成放射抵抗。新近的研究表明，免疫检查点抑制剂能正常化肿瘤血管，调节微环境。这一过程是T细胞依赖性的。分泌IFN-γ的CD8 +细胞，以及1型T辅助细胞（TH1）均参与了肿瘤血管的正常化。血管正常化后，乏氧改善，放射敏感性增强，肿瘤消退，重新编辑所处的免疫微环境，进一步加强免疫治疗的效果（图2）。目前多个放疗联合免疫检查点抑制剂的临床研究的正在进行中。放疗联合免疫治疗的最佳时机放疗和免疫治疗的时机选择格外重要。分析临床数据表明，放疗同步免疫治疗，或在放疗开始后立即开始免疫治疗，可能比放疗续贯免疫治疗效果更好。理论上，仅当免疫治疗与放疗同步，或先于放疗之前，免疫治疗才能通过改善肿瘤微环境来发挥放疗增敏作用。但是，应注意放疗联合免疫治疗的毒性反应。联合免疫治疗时，放疗的最佳剂量分割方案联合免疫治疗时，放疗最佳剂量分割方案尚无定论。常规分割（即2Gy/次，每日一次）能促进肿瘤血管正常化，但可能造成免疫抑制微环境；大分割可促进抗原呈递细胞的成熟，增加免疫细胞向肿瘤浸润，但会引起更多的血管损伤，从而减少血流和灌注。迄今，免疫治疗期间最佳放疗剂量及分割方案仍不清楚。寻找监测疗效的标志物寻找合适的标记物，来指导精准免疫治疗迫在眉睫。与传统抗肿瘤治疗不同的是，免疫治疗具有起效晚，体积改变未必能反映疗效等特点。目前几种标志物，如DNA修复缺陷，突变负荷，PDL1表达和肠道微生物组等还在验证中。在免疫治疗早期无创监测肿瘤血管灌注有望成为预测疗效的理想标志物（图3）。在放疗联合免疫治疗中这一方法是否依然有效、能否临床推广仍需进一步的研究。结论总之，放疗能增加免疫治疗疗效，免疫治疗又能增加放射敏感性。免疫检查点抑制剂能促进血管正常化，改善肿瘤灌注，通过IFN介导的T细胞和内皮细胞之间的信号传导，以T细胞依赖的途径减轻瘤内乏氧。微环境中的这些变化可减轻组织乏氧、减少酸中毒和增加杀灭肿瘤细胞所需的活性氧，从而提高肿瘤的放射敏感性。深入了解放疗与免疫重编排之间的关系对设计联合治疗的临床研究具有重要意义。随着免疫治疗在实体瘤治疗地位的提升，利用放疗和免疫治疗之间的相互作用，开辟联合治疗新领域，以增加疗效、尽可能的减少毒性。文章出自The reciprocity between radiotherapy andcancer immunotherapy. Clinical Cancer Research. 2019 Mar 15;25(6):1709-1717.